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Capítulo 1

Historia de los tumores Neuroendocrinos (TNES)
Dr. Salazar

 

Los tumores endocrinos representan el 2% de los tumores gastrointestinales y constituyen un conjunto de enfermedades neoplásicas de una gran heterogeneidad clínica, bioquímica y biológica1-3.  Comparten una serie de características histopatológicas comunes si bien se originan en células neuroendocrinas de amplia distribución anatómica incluyendo células de la cresta neural (ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma), glándulas endocrinas (adenoma de hipófisis, feocromocitoma), islotes endocrinos pancreáticos, tiroideos o cutáneos, y células del sistema endocrino difuso (gastrointestinal, broncopulmonar, tímico, urogenital, ...).  En GETNE nos centramos fundamentalmente en el estudio de los derivados del sistema endocrino difuso, que se han venido llamando de muy diversas formas desde su primera definición como tumores carcinoides por Siegfried Oberndorfer en 1907. Recientemente se ha acuñado el término tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos (TEGEP), o gastrointestinales y pancreáticos, que parece más apropiada. El espectro de presentación clínica de los TEGEP es amplio y variado 1-4.  Su curso clínico es también muy heterogéneo, y viene dado tanto por la diversa localización del tumor primario y su heterogéneo comportamiento biológico. Pueden ser de comportamiento indolente y cursar sin síntomas, como es el caso de los tumores diagnosticados de manera incidental en procedimientos quirúrgicos o autopsias practicadas por otras causas, o cursar con síntomas derivados del efecto mecánico del propio tumor o por el potencial de algunos de ellos de sintetizar y excretar distintas hormonas polipeptídicas al torrente circulatorio que causan síndromes clínicos específicos, en cuyo caso se denominan tumores neuroendocrinos funcionales. A pesar de ello, los síntomas de presentación más frecuentemente observados son aquellos derivados del efecto mecánico por la ocupación de espacio como el dolor abdominal o la obstrucción, invaginación o isquemia intestinal que el tumor primario o la fibrosis mesentérica que éste induce a menudo cuando se localiza en el intestino delgado.  Estos síntomas (dolor abdominal, nauseas, vómitos,..) pueden ser de carácter intermitente y preceder varios años al diagnóstico.  Los síndromes clínicos hormonales, por el contrario, con frecuencia facilitan y adelantan el diagnóstico. Estos tumores, por otro lado, pueden presentarse de manera aislada o como parte de un síndrome genético hereditario (Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 y 2, Neurofibromatosis tipo 1, Von Hippel Lindau), por lo que la historia familiar y la existencia de otros tumores endocrinos en el mismo individuo debe ser siempre cuidadosamente evaluada.
 

El diagnóstico de los TEGEP está basado en la presentación clínica y expresión bioquímica de la enfermedad (concentración plasmática y/o urinaria de diversas aminas biógenas y péptidos vasoactivos), y en la evaluación radiológica e histopatológica del tumor1-4.  Los tests bioquímicos son útiles tanto para confirmar el diagnóstico y orientar la localización del tumor primario, como para monitorizar la respuesta al tratamiento y durante el seguimiento de estos pacientes.  Existen marcadores bioquímicos generales y específicos de cada síndrome hormonal.  Los mejores marcadores generales son la cromogranina A y el polipéptido pancreático.  La cromogranina A es el marcador más sensible, encontrándose elevada en el 60-80% de los TEGEP, y tiene además valor pronóstico.  La concentración del ácido 5-hidroxi-indol-acético en orina de 24 horas debe ser determinada en todo paciente con sospecha de síndrome carcinoide.  La realización de otros tests bioquímicos vendrá determinada por la clínica del paciente (insulina, gastrina, somatostatina, glucagón, VIP,..). Una evaluación clínica y bioquímica adecuadas van a ser de gran utilidad a la hora de orientar el estudio radiológico que determinará tanto la localización del tumor primario como su grado de extensión.  Los tumores originados en el tórax, estómago, duodeno o colon se suelen detectar sin dificultad mediante endoscopia o TAC.  No sucede lo mismo con los tumores primarios yeyuno-ileales, los cuales cursan con frecuencia con síntomas abdominales inespecíficos y pruebas radiológicas normales.  Los tumores de origen pancreático no funcionantes en general se diagnostican en estadíos avanzados de la enfermedad.  Por el contrario, los tumores pancreáticos productores de hormonas suelen ser diagnosticados en estadíos precoces, cuando la enfermedad es potencialmente resecable, en cuyo caso es imprescindible su localización precisa mediante distintas técnicas de imagen como el TAC, la RNM, la ecografía endoscópica o la ganmagrafía con octreótido4-6.  Más del 80% de los TEGEP expresan receptores de somatostatina (a excepción del insulinoma que lo expresa sólo en el 50% de los casos), lo cual convierte al octreoscan en la exploración radiológica probablemente de mayor utilidad tanto diagnóstica como terapéutica5.  Permite no sólo localizar el tumor primario, sino también identificar aquellos pacientes con enfermedad irresecable o metastásica subsidiarios de tratamientos con análogos de somatostatina ligados o no a radiofármacos.  Más recientemente se han desarrollado nuevos trazadores con precursores de aminas para la realización de tomografía con emisión de positrones (PET), como el 5-hidroxi-triptófano-PET, o Ga-DOTA-PET que proporcionan una sensibilidad diagnóstica superior respecto al TAC o al octreoscan en estos tumores, si bien su uso está limitado en la actualidad por su falta de disponibilidad en la mayoría de los centros7.  Finalmente, el diagnóstico de confirmación vendrá determinado por la evaluación histopatológica del tumor8.


Por otro lado, su relativa baja incidencia hace que su manejo esté basado en niveles de evidencia bajos. Esta gran complejidad subraya la enorme relevancia del enfoque multidisciplinar tanto para su planteamiento diagnóstico como para su abordaje terapéutico, lo cual debe contar con el concurso de gastroenterólogos, endocrinólogos, radiólogos, especialistas en medicina nuclear, antomopatólogos, cirujanos, genetistas y oncólogos1-4. La incidencia en España de estos tumores es desconocida, así como también su impacto en cuanto a morbilidad y mortalidad. Por todo ello, en el 2003 unos cuantos especialistas tuvimos la iniciativa de crear el grupo español de tumores neuroendocrinos (GETNE), cuya misión fundamental es la de mejorar los conocimientos, el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con  tumores neuroendocrinos, en un contexto nacional, interdisciplinario y científico. Entre los proyectos activos del grupo destacan la coordinación de un registro nacional hospitalario de este tipo de tumores (RGTENE: www.rgetne.net), la edición de un manual de diagnóstico y tratamiento en el 2001, ensayos clínicos con nuevos fármacos y combinaciones, proyectos de investigación trasnacional para mejorar el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad y en un futuro, establecer guías clínicas consensuadas y centros de referencia y circuitos de derivación de pacientes para técnicas complejas de diagnóstico y tratamientos ya establecidos, o bien empleados como uso compasivo, así como promover actividades de difusión de los objetivos y proyectos del grupo como el diseño y mantenimiento de esta página Web  (www.getne.org), así como otras publicaciones y reuniones científicas anuales, de las cuales ya hemos celebrado dos con una gran aceptación. El comité editorial de esta Web desea que se convierta en una herramienta que ayude a todos los profesionales que se enfrentan periódica o esporádicamente con esta enfermedad y también a aquellos que estén en período de formación, y también a los pacientes y asociaciaciones, a los que también nos dirigimos con el objetivo de aumentar el conocimiento y la sensibilización delante de este grupo de enfermedades.

 

 

 

Bibliografía:
1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB.  The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors.  Endocr Rev 2004 Jun;25(3):458-511.

2. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, Hawkins R, McNicol AM, Reed N, Sutton R, Thakker R, Aylwin S, Breen D, Britton K, Buchanan K, Corrie P, Gillams A, Lewington V, McCance D, Meeran K, Watkinson A; UKNETwork for Neuroendocrine Tumours.  Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours.  Gut 2005 Jun;54 Suppl 4:iv1-16.

3. Kulke MH, Mayer RJ.  Carcinoid tumors.  N Engl J Med 1999 Mar 18;340(11):858-68.

4. Tomassetti P, Migliori M, Lalli S, Campana D, Tomassetti V, Corinaldesi R. Epidemiology, clinical features and diagnosis of gastroenteropancreatic endocrine tumours. Ann Oncol 2001;12 Suppl 2:S95-9.

5. Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, Caillet H, Laplanche A, Boige V, et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005;23(1):70-8.

6. Ricke J, Klose KJ, Mignon M, Oberg K, Wiedenmann B. Standardisation of imaging in neuroendocrine tumours: results of a European delphi process. Eur J Radiol 2001;37(1):8-17.

7. Sundin A, Eriksson B, Bergstrom M, Langstrom B, Oberg K, Orlefors H. PET in the diagnosis of neuroendocrine tumors. Ann N Y Acad Sci 2004;1014:246-57.

8. Kloppel G, Perren A, Heitz PU.  The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification.  Ann N Y Acad Sci. 2004 Apr;1014:13-27.

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