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Capítulo 7
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO GENERAL DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS
 
1.- INTRODUCCIÓN
La determinación de los niveles plasmáticos de múltiples hormonas peptídicas se ha convertido en una herramienta esencial no sólo en el diagnóstico sino también en el seguimiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos. Algunos marcadores pueden aportar asimismo una información importante sobre el pronóstico de la enfermedad.
Estos marcadores tumorales pueden dividirse en marcadores específicos y generales. El ácido 5-hidroxiindolacético urinario (5-HIAA), el neuropéptido K, la neurotensina, la sustancia P y otras taquiquininas son marcadores específicos de tumores carcinoides, mientras que la gastrina, la insulina, el péptido C, el péptido vasoactivo intestinal (VIP), el glucagón, la somatostatina, etc. son marcadores específicos de tumores endocrinos pancreáticos. 
 
2.- MARCADORES TUMORALES GENERALES
 
a. CROMOGRANINA A 
La cromogranina A (CgA) es el primer miembro descrito de la familia de proteínas cromogranina-secretogranina. presenta una distribución prácticamente universal en los tejidos neuroendocrinos. Tras sufrir un proceso de proteolisis da lugar a varios péptidos (pancreastatina, vasostatina, parastatina, cromostatina, catestatina...) que regulan la liberación de múltiples hormonas (insulina, glucagón, hormona paratiroidea (PTH), calcitonina, catecolaminas, proopiomelanocortina...) 
La CgA puede ser de gran utilidad en los tumores neuroendocrinos, especialmente en aquellos en los que no existe ningún otro marcador disponible (tumores no funcionantes, etc.) y en aquellos casos en que los marcadores tumorales disponibles son inestables o difíciles de determinar (5-HIAA o catecolaminas en orina de 24 horas). Debe determinarse en ayunas, puesto que el estímulo de secreciones pancreáticas endocrinas por la ingesta alimentaria puede aumentar sus niveles. Es necesario considerar que los valores normales de CgA son ligeramente más elevados en las mujeres postmenopáusicas, quizá en relación con su secreción junto a las gonadotropinas.
Los niveles de CgA están frecuentemente elevados en los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Su sensibilidad oscila entre el 64 y el 100%, y su especificidad es aproximadamente de un 85%.No obstante, se considera que las hormonas específicas producidas por cada tumor son el marcador más sensible para el diagnóstico en cada caso.  Su valor se correlaciona con la masa tumoral y con la presencia de metástasis hepáticas, excepto en el caso de los gastrinomas, que suelen presentar niveles especialmente elevados de CgA, en relación con la hiperplasia de células cromafines producida por la hipergastrinemia. Si bien existen diferencias en función del método empleado en la actualidad se considera el marcador tumoral plasmático más sensible para el diagnóstico de los tumores endocrinos pancreáticos no funcionantes (64-84%).Durante el seguimiento, las variaciones en los valores de CgA predicen la evolución de la enfermedad.
Existen varias causas no tumorales de la elevación de la cromogranina A que potencialmente pueden conducir a errores en la práctica clínica. En pacientes en insuficiencia renal los niveles de CgA se encuentran elevados, como consecuencia de un retraso en la excreción de la misma. Se ha demostrado la existencia de correlación entre el grado de deterioro de la función renal y los niveles de CgA. En pacientes con gastritis atrófica se han objetivado valores elevados de CgA. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol es una causa conocida de falsos positivos. No ha sido establecido el tiempo necesario desde la suspensión del tratamiento para evitar dicha interferencia, probablemente sea oportuno hacerlo al menos 14 días antes de la determinación, al igual que en el caso de la gastrina. Otras condiciones que suelen acompañarse de elevaciones ligeras de los niveles de CgA, (hasta 2 o 3 veces los valores normales) son la insuficiencia hepática, la enfermedad inflamatoria intestinal, situaciones de estrés o hiperactividad del sistema nervioso simpático, hipertensión arterial esencial e insuficiencia cardiaca.
 
b. OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA CROMOGRANINA-SECRETOGRANINA
Hasta la fecha han sido descritos otros seis miembros de la familia cromogranina-secretogranina: cromogranina B (CgB) y secretograninas II, III, IV, V y VI. Apenas existen estudios sobre la utilidad de su determinación en la práctica clínica. 
c. ENOLASA NEURONAL ESPECÍFICA
La NSE se localiza en el citoplasma, y, a diferencia de la CgA no es secretada. La elevación de sus niveles plasmáticos en algunos tumores neuroendocrinos se debe a una alta tasa de muerte celular. La sensibilidad de la NSE en los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos es baja (32-47%),61,69,73a,85 sin diferencias entre tumores carcinoides (42-47%) y pancreáticos (37-45%).
 
d. POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
Un porcentaje mínimo de pacientes con tumores carcinoides (13%) y algo mayor (45-58%) de pacientes con tumores endocrinos pancreáticos (especialmente no funcionantes) presentan niveles elevados de polipéptido pancreático (PP).  En un estudio la determinación combinada de PP y CgA presentó claras ventajas respecto a la determinación aislada de CgA, con una importante mejoría de la sensibilidad, de forma particularmente notable en los tumores pancreáticos (94 frente a 74%). 
 
 
3.- MARCADORES TUMORALES ESPECÍFICOS
 
a. TUMORES CARCINOIDES
Aunque los tumores carcinoides secretan frecuentemente serotonina (5 HTP) y ésta puede emplearse como marcador de la enfermedad, no es fácil medir sus niveles en plasma de forma fiable. Tradicionalmente, su producto de degradación, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) ha sido determinado en orina de 24 horas para el diagnóstico. Se recomienda la realización de al menos dos determinaciones en días consecutivos. Deben evitarse alimentos ricos en serotonina (plátanos, nueces, piña, tomate, kiwi, aguacate, ciruelas,  berenjena, café, té, chocolateetc.) que pueden elevar los niveles de 5-HIAA. Los metabolitos de ciertos fármacos también pueden ocasionar resultados falsos positivos: guaifenesina, paracetamol, salicilatos, levodopa, etc. El tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) disminuyen la sensibilidad de la prueba.
La sensibilidad del 5-HIAA urinario para el diagnóstico de los tumores carcinoides es inferior a la de la CgA (76% en tumores de intestino medio, 31% en tumores de intestino anterior, prácticamente inútil en tumores de intestino posterior), sin embargo su especificidad es claramente superior, y llega en algunas series al 100%. En pacientes con tumores carcinoides de intestino medio, los niveles de 5-HIAA urinario guardan relación con el volumen tumoral y el pronóstico de la enfermedad.
Los pacientes con tumores carcinoides de intestino anterior (fundamentalmente carcinoides bronquiales) no suelen producir 5-HTP, sin embargo, en ocasiones, presentan un síndrome carcinoide atípico como consecuencia de la secreción de histamina por el tumor. En estos casos, la determinación de histamina y sus metabolitos en orina de 24 horas puede ser útil para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad.
 
b. TUMORES PANCREÁTICOS
La determinación de las hormonas pancreáticas específicas es probablemente el método más sensible y específico para el diagnóstico de insulinomas, gastrinomas, VIPomas, etc. Sin embargo, con frecuencia éstas se encuentran sólo ligeramente elevadas, por lo que son necesarias pruebas dinámicas y tests de estímulo. El ayuno prolongado sigue siendo la prueba de elección para el diagnóstico de los insulinomas. La determinación de gastrina debe de acompañarse de la medición del pH gástrico, siempre que sus niveles sean elevados, para evitar posibles falsos positivos (gastritis crónica atrófica). Se recomienda suspender el tratamiento con IBPs y anti-H2 al menos 14 y 3 días antes, respectivamente. En el caso de que los niveles de gastrina basal no sean concluyentes, el estímulo con secretina ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad (95% y 95%). Cerca de un 30% de los pacientes con gastrinoma que no responden al estímulo con secretina sí lo hacen a un estímulo con calcio, si bien ésta es una prueba menos sensible y específica que aquella. 
 
BIBLIOGRAFÍA
 
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