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Capítulo 8

Utilidad de octreoscan y PET-TC en el estudio de  Tumores neuroendocrinos

 

Francisco Javier Tébar Massó

Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

 

 

                Los tumores  neuroendocrinos (TNE) se originan a partir de las células endocrinas, las cuales pueden conformar un sistema neuroendocrino localizado o difuso. En cualquier caso estas células se caracterizan por tener gránulos de secreción y capacidad de secretar péptidos hormonales o de recaptar neuroaminas con capacidad biológica; además, en su superficie celular presentan receptores que reconocen moléculas específicas y todo ello contribuye al diagnóstico y localización de estos tumores. Clínicamente los TNE pueden ser funcionantes o no funcionantes. Los primeros darán manifestaciones clínicas relacionadas con las sustancias secretadas, los segundos se manifestarán a través de la compresión que puedan ejercer sobre estructuras anatómicas vecinas o serán detectados como “incidentalomas” en el transcurso de exploraciones por otras patologías. En cualquiera de los dos tipos la malignidad se sustentará en el grado de diferenciación y en la extensión del tumor. A mayor diferenciación y menor extensión menor malignidad.

                Los estudios de imagen más convencionales de los TNE incluyen la ecografía por diferentes vías, la TC o la RNM. La posibilidad de utilizar ligandos marcados radiactivamente ha supuesto un gran avance en el diagnóstico, localización y seguimiento de estos tumores, pero también, cada vez más, en el tratamiento de las recidivas tras cirugía o metástasis. La metayodobencilguanidina (MIBG) marcada con 131I fue el primer marcador de diagnóstico y localización de TNE, especialmente para feocromocitoma-paraganglioma, neuroblastoma, cáncer medular de tiroides (CMT) y carcinoides (1, 2). En la actualidad se conocen varios de estos ligandos isotópicos.

 

                OTRESOSCAN

                El conocimiento de la somatostatina (SS), sus 5 subtipos de receptor (sstr) y la aparición de  análogos de SS supuso un gran avance en  el diagnóstico y tratamiento de los NET. La SS nativa une a los 5 subtipos de receptores mientras que los análogos sólo lo hacen a algunos de ellos de forma eficaz (figura 1).  Una gran variedad de TNE expresan de forma generosa receptores de SS en su superficie, especialmente sstr2, pero también en los vasos peritumorales y en las células inflamatorias e inmunes asociadas al tumor, lo que podemos utilizar tanto con fines diagnósticos como terapéuticos (3).

 

 

Figura 1: Unión de somatostatina y sus análogos a los receptores de SS.

               

            El octeótride fue el primer análogo de SS utilizado en clínica y en su evolución fue conjugado con el ácido dietileno-triamina-pentaacético (DTPA) y marcado con 111In. Este compuesto (111In-DTPA-octeotride) fue comercializado por Mallinckrodt como Octreoscan y aprobado para estudios de imagen en TNE (3, 4). Posteriormente el octeótride ha sido conjugado con DOTA (ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-N,N´,N´´,N´´´-tetraacético) que mejora la unión con varios elementos como el indio, galio, itrio, lutecio, cobre y otros, dando lugar a trazadores con una gran variedad de aplicaciones (4). Además, el cambio  en el C terminal del octapéptido del treoninol por el aminoácido natural treonina (cambio de octeotride a octreotato) incrementa la afinidad por el SStr2 y por tanto la captación por el tumor de forma importante mejorando la imagen gammagráfica (4, 5). En la tabla I tomada de (4) se aprecian las distintas afinidades de los principales análogos de somatostatina.  Octreoscan precisa para obtener buenas imágenes, tanto planares como SPECT, de dosis mínimas de 10 mcg del péptido, lo que supone alrededor de 220 MBq (6 mCi). Además, hoy sabemos bien que la captación con octreoscan se inhibe en presencia de altas concentraciones de octeótride sin marcar, ya que este bloquea al receptor. Por lo que en los pacientes en tratamiento con octeótride o lanreótide  es recomendable que se suspenda el tratamiento al menos 24 horas antes y si se trata de formas de acción prolongada la exploración se hará inmediatamente antes de la nueva dosis.

 

Tabla I.-  Afinidades (IC50) de diferentes análogos de somatostatina para los receptores de sstr1 a sstr5 (4)

 

 

Análogo de SS

sstr1

sstr2

sstr3

sstr4

sstr5

SS-28 nativa

5.2

2.7

7.7

5.6

4.0

In-DTPA-octreotride

>10000

22

182

>1000

237

In-DOTA-[Tyr3]octreotride (DOTA-TOC)

>10000

4.6

120

230

130

Y-DOTA-TOC

>10000

11

389

>10000

114

Ga-DOTA-TOC

>10000

2.5

613

>1000

73

DOTA-lanreotide (DOTA-LAN)

>10000

26

771

>10000

73

DOTA-[Tyr3]octreotate (DOTA-TATE)

>10000

1.5

>1000

453

547

In-DOTA[1-NaI3]octeotride (DOTA-NOC

>10000

2.9

8

227

11.2

Y-DOTA[1-NaI3]octeotride (DOTA-NOC

>1000

3.3

26

>1000

10.4

In-DOTA-NOC-ATE

>10000

2

13

160

4.3

In-DOTA-BOC-ATE

>1000

1.4

5.5

135

3.9

Los valores de IC50  están expresados en nanomoles (a menor valor, mayor afinidad)

 

 

                Como se aprecia en la tabla, los dos últimos análogos son los que presentan mayor afinidad y por tanto los que prometen un mejor rendimiento en su aplicación clínica (5). DOTA- lanreotide muestra mayor afinidad que octreoscan para el ssrt5 pero no mayor para ssrt2.

                La imagen gammagráfica normal incluye captaciones en diferentes órganos que expresan receptores de SS (tiroides, hígado, bazo, riñones e hipófisis) o que almacenan el isótopo por ser sus vías de excreción (vesícula, vejiga o intestino). La historia clínica del paciente y saber qué es lo que buscamos es clave en la interpretación de imágenes.

                La indicación clínica fundamental es la búsqueda de tumores o sus metástasis que tengan alta densidad de receptores de SS, como son los TNE, especialmente los gastrenteropancreáticos. Además, dado que los tumores bien diferenciados son los que tienen mayor expresión de receptores de SS, la positividad o negatividad de esta exploración puede tener un componente de evaluación pronóstica del tumor.

 

               

PET/TC

                La capacidad de visualizar la actividad metabólica a través del análogo de glucosa [18F] fluordeoxiglucosa (FDG) con tecnología de emisión de positrones (PET) ha revolucionado en los últimos años los estudios de imagen en cáncer. Además, la combinación del PET con la tomografía computada (TC) magnifica la utilidad de esta exploración al unir función y localización. Diferentes estudios que comparan la utilidad de PET sola o unida a TC, dan para esta última modalidad una exactitud diagnóstica de hasta un 98% y una disminución en errores del 50%.

                El uso de FDG para el diagnóstico y localización de TNE se basa en que los tumores malignos tienen aumentado el metabolismo de la glucosa en comparación con tejidos normales. Diversos factores intervienen en esta alteración metabólica, entre los que destacan dos: a) Un aumento de la expresión de transportadores de glucosa 1, 3 y 5, así como de su actividad, lo que conduce a una mayor captación de glucosa por la célula tumoral célula tumoral. b) Un aumento de la expresión de la hexokinasa (especialmente la de tipo 2) que conduce a un aumento del metabolismo de la glucosa (6). Su uso en NET presenta alguna controversia pero los datos avalan su utilidad incluso en la predicción de la gravedad del tumor. Diferentes autores entre los que se encuentra Garin (7) han realizado estudio con FDG PET concluyendo que los pacientes con FDG PET (+)  presentan un progresión precoz de la enfermedad respecto a los que tienen FDG PET (-) (14/15 con exploración (+) respecto a 2/23 con exploración (-)). Además, en pacientes con tumores de bajo grado de malignidad, la supervivencia libre de progresión también es claramente favorable a aquellos en los que FDG PET fue (-). La dosis radiactiva a administrar está entre 9,2 y 20 mCi y debemos saber que pueden existir captaciones fisiológicas en cerebro, cuerdas vocales, esófago, corazón, estómago, intestino, vesícula y tejido adiposo marrón.

                Un marcador diferente es la F18 dihidroxifenilalanina PET/TC (F18-DOPA), cuyo uso se basa en la capacidad que tienen las células neuroendocrinas de decarboxilar diferentes precursores de aminas. En el organismo DOPA es decarboxilada a dopamina y si bien tiene el inconveniente de una captación fisiológica en abdomen, existen trabajos que avalan su utilidad en feocromocitomas, cáncer medular de tiroides, tumores glómicos y tumores gastroenteropancreáticos, aunque en general parece que es menos útil que gammagrafía SRS-PET, especialmente si ésta es  (68)Ga-DOTA-TATE PET que ha demostrado una mayor sensibilidad del  96% respecto a 55% de 18F-DOPA para la detección y estadificación tumoral. 18F-DOPA presenta una mayor captación en pacientes con niveles altos de serotonina, por lo que podríamos decir que la indicación de 18F-DOPA es cuando un paciente con TNE presenta negatividad para la exploración con (68)Ga-DOTA-TATE PET y tiene niveles elevados de serotonina (8). Además, la presencia de lesiones positivas para (68)Ga-DOTA-TATE- PET tiene gran importancia a la hora de elegir tratamiento ya que estos pacientes son susceptible de tratamiento con análogos de SS o con radionúclidos como el 177Lu-DOTA0,Tyr3 octrotate o 90Y-DOTA0,Tyr3 octrotate (9).

 

                En definitiva, la exploración de imagen en los TNE ha avanzado mucho en los últimos 15-20 años, pero está muy en función de las características anatomopatológicas, funcionales y clínicas del tumor. Las exploraciones son rápidas, con poca radiactividad para el paciente y habitualmente proporcionan bastante información al médico. No obstante son caras y no se encuentran disponibles en cualquier hospital, a veces ni siquiera en hospitales con Unidad de Medicina Nuclear. Para prescribir una de estas exploraciones debemos fijarnos en el grado de diferenciación del tumor, su funcionalidad o no, la presencia de procesos inflamatorios concomitantes, la existencia de órganos accesorios o los hallazgos en exploraciones más habituales como TC o RNM, así como el estadiaje prequirúrgico y tras la cirugía. Por último destacar que nuevos péptidos como bombesina, VIP o dianas como el receptor de colecistoquinina o de GLP-1 se incorporan tímidamente al arsenal de exploración por imagen de los TNE.

               

               

 

Bibliografía:

1)      McEwan AJ, Shapiro B, Sisson JC, Beierwaltes WH, Ackery DM. Radio-iodobenzylguanidine for the scintigraphic location and therapy of adrenergic tumours. Semin Nucl Med 1985;15(2):132-153.

2)      Shapiro B, Sisson JC, Shulkin BL, Gross MD, Zempel S. The current status of meta-iodobenzylguanidine and related agents for the diagnosis of neuro-endocrine tumours. Q J Nucl Med 1995;39(4 Suppl 1):3-8

3)      Teunissen J J M, Kwekkeboom D J, Valkema R, Krenning E P. Nuclear medicine techniques for the imaging and treatment of neuroendocrine tumours. Endocrine-Related Cancer 2011;18 S27-S51.

4)      Rufini V, Calcagni M L, Baum R P.  Imaging of Neuroendocrine Tumors. Semin Nucl Med 2006;36:228-247.

5)      Ginj M, Chen J, Walter MA, Eltschinger V, Reubi JC, Maecke HR. Preclinical evaluation of new and highly potent analogues of octeotride for predictive imaging and targeted radiotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:1136-1145

6)      Tan E H, Tan Ch H. Imaging of gastroenterooancreatic neuroendocrine tumours. World J Clin Oncol 2011;2(1):28-43.

7)      Grain E, Le Jeune F, Devillers A Cuggia M, de Lajarte-Thirouard AS, Bouriel C, Boucher E, Raoul JL. Predictive value of 18-FDG PET and somatostatin receptors scintigraphy in patients with metastatic endocrine tumors. J Nucl Med 2009;50:858-864.

8)      Haug A, Auernhammer CJ, Wängler B, Tilling R, Schmidt G, Göke B, Bartenstein P, Pöpperl G. Intraindividual comparison of 68Ga-DOTA-TATE and 18F-DOPA PET in patients with well-differentiated metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(5):765-770.

9)      Ambrosini V, Tomassetti P, Franchi R, Fanti S. Imaging of NETS with PET radiopharmaceuticals. Q J Nucl Med Imaging 2010;54:16-23.

 

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