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Capítulo 11

Papel de la vía de Pi3K/Akt/mTOR en la génesis y el desarrollo de los tumores neuroendocrinos.


Dr. Jaume Capdevila

 

Hasta los conocimientos de que disponemos hoy en día, la vía molecular más involucrada en la patogénesis de los tumores Neuroendocrinos (TNEs) es sin duda la vía de receptor tirosina quinasa (RTK) – fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) – Akt – mTOR (mammalian target of ramamycin). mTOR es una quinasa intracelular serina-treonina que se sitúa por debajo de la señalización de PI3K-AKT. En situación fisiológica, la vía de PI3K-AKT-mTOR juega un papel importante en la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, así como la regulación de los niveles de nutrientes y energía celulares, la síntesis proteica, la autofagia, la transcripción y el estatus redox. mTOR integra múltiples señales incluyendo factores de crecimiento (como EGF y IGF-1/2) y mitógenos. mTOR destaca también por estar involucrada en el proceso de angiogénesis regulando la translación y la actividad del factor inducible por la hipoxia (HIF-1) que está relacionado con la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en situaciones de hipoxia1, 2.

 


La hiperactivación de la señal mediada por mTOR está relacionada con el desarrollo, el crecimiento y la proliferación de hasta el 50% de los cánceres humanos. mTOR actúa como la subunidad catalítica de dos complejos distintos, el complejo mTOR de tipo 1 (mTORC1), compuesto por 4 proteínas (mTOR, LST8, PRAS40 y RAPTOR), y el complejo de tipo 2 (mTORC2), compuesto por 5 unidades (mTOR, LST8, SIN1, PROTOR1 y RICTOR) siendo este último complejo el considerado como el mayor efector de la vía Pi3K-Akt-mTOR3, 4.


La vía molecular de mTOR ha sido sujeto de múltiples estudios debido a que mutaciones genéticas o aumentos de expresión de varios componentes involucrados en la vía PI3K-AKT-mTOR se han relacionado con la inducción de la transformación maligna celular, la desregulación de la proliferación y la quimioresistencia y también porque uno de los efectos de la activación de mTOR es la inducción de la expresión de VEGF a través de la fosforilación de HIF-1α, que contribuye a la tumorogénesis y neoangiogénesis.


La activación constitutiva de la vía de mTOR en varios síndromes hereditarios relacionados con una mayor incidencia de TNEs ha generado un estudio más profundo de los mismos y la determinación de las aberraciones moleculares responsables de la activación de esta vía (Figura 1). Con el estudio de la patogénesis de los TNEs identificados en estos síndromes se han identificado las aberraciones germinales responsables, que así mismo se han identificado en los casos esporádicos como aberraciones somáticas. En el complejo de la esclerosis tuberosa la mutación autosómica dominante de los genes TSC1 o TSC2, dos genes supresores tumorales involucrados en la vía de mTOR, se ha relacionado en un aumento en la incidencia de TNEs, principalmente de origen pancreático, y en especial importancia el insulinoma5. En la neurofibromatosis de tipo 1 también se ha detectado un aumento de la incidencia de TNEs siendo el responsable la mutación en el gen NF-1 que provoca una activación de la vía de mTOR a través de un mecanismo dependiente de RAS y PI3K6. La mutación germinal en el gen supresor tumoral VHL que regula los niveles de HIF-1α genera la enfermedad de Von Hippel-Lindau, en la que se ha descrito una incidencia de TNEs pancreáticos en el 17% de los pacientes7. En la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN-1) las mutaciones en el gen Menin provocan desregulación transcripcional, inestabilidad genómica y proliferación celular, desregulando entre otras, la vía de mTOR8. Los pacientes con esta enfermedad desarrollan entre otros tumores, TNEs. También se han descrito perdidas de heterozigocidad del cromosoma 11 que codifica el gen Menin hasta en el 40% de los casos esporádicos de TNEs9.


Finalmente, el uso de análisis de expresión génica ha permitido la identificación de potenciales dianas terapéuticas y biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta. En un estudio reciente, TSC2 y PTEN presentaban una disminución de su expresión en la mayoría de TNEs pancreáticos.

Además, su baja expresión se asoció de forma significativa a una menos supervivencia. Así mismo, la expresión de FGF13 se asociaba significativamente a la presencia de metástasis hepáticas y una menor supervivencia libre de progresión10. Hallazgos como los de este estudio reflejan la importancia de la vía de PI3K-AKT-mTOR en los TNEs y se añaden a la gran cantidad de datos que han potenciado el desarrollo de los inhibidores de mTOR en esta población de pacientes.

FIGURA
Esquema de la vía de señalización intracelular PI3K-AKT-mTOR relacionada con la diferenciación tumoral y la proliferación de los tumores neuroendocrinos.


Bibliografia

1. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:489-501.
2. Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M, et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nat Med 2002;8:128-35.
3. Kim D, Sarbassov D, Ali S, et al. mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery. Cell 2002;110:163–75.
4. Sarbassov D, Guertin D, Ali S, Sabatini D. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science 2005;307:1098–101.
5. Tee AR, Fingar DC, Manning BD, Kwiatkowski DJ, Cantley LC, Blenis J. Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated downstream signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13571-6.
6. Johannessen CM, Reczek EE, James MF, Brems H, Legius E, Cichowski K. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8573-8.
7. Woodward ER, Maher ER. Von Hippel-Lindau disease and endocrine tumour susceptibility. Endocr Relat Cancer 2006;13:415-25.
8. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism 2010;24:355-70.
9. Debelenko LV, Zhuang Z, Emmert-Buck MR, et al. Allelic Deletions on Chromosome 11q13 in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1-associated and Sporadic Gastrinomas and Pancreatic Endocrine Tumors. Cancer Res 1997;57:2238-43.
10. Missiaglia E, Dalai I, Barbi S, et al. Pancreatic Endocrine Tumors: Expression Profiling Evidences a Role for AKT-mTOR Pathway. J Clin Oncol 2010;28:245-55.
 

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