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Capítulo 14
Tratamiento con nuevas terapias
 
Durante los últimos años, se ha demostrado que los análogos de la somatostatina (ASS) no son sólo útiles en el control de síntomas al reducir la secreción hormonal, sino que también presentan actividad antitumoral. Sus efectos antineoplásicos derivan de su unión a receptores en la superficie celular con inactivación de la expresión de factores de crecimiento, estimulación del sistema inmune e inhibición de la angiogénesis (1).
 
 
El ensayo PROMID (Placebo-Controlled Prospective Randomized Study Antiproliferative Efflicacy of Octreotide LAR in patients with Metastatic Neuroendocrine MidgutTumors) fue el primer estudio prospectivo y aleatorizado que demostraba la actividad antitumoral del octreótido LAR frente a placebo en pacientes con TNE gastrointestinales bien diferenciados (2). La mediana del tiempo a la progresión, objetivo principal del estudio, en los pacientes tratados con octreótido fue de 15,6 meses frente a 5,9 meses en los que recibieron placebo (HR: 0,34%; IC: 0,2-0,59; p = 0,00072). Aunque el beneficio en la supervivencia libre de progresión fue significativa, sólo se objetivó una respuesta parcial. La tasa de pacientes en enfermedad estable fue mayor en los casos tratados con octreótido, lo que sugiere que los ASS tienen capacidad para evitar el crecimiento y desarrollo de los TNE pero no para inducir su reducción, a semejanza del efecto observado con otros agentes antidiana en diferentes neoplasias. El ensayo PROMID determinó, también, que el incremento en la supervivencia libre de progresión ocurre tanto en los TNE productores de hormonas como en aquellos con tumores no productores.
 
 
En el momento actual, la Agencia Europea del Medicamento sólo ha aprobado el tratamiento con octreótido LAR para el control de síntomas, aún no como tratamiento antitumoral.
 
 
ANTIANGIOGÉNICOS
 
 
La angiogénesis es esencial para el crecimiento de numerosos tumores sólidos, incluyendo los TNE. El factor de crecimiento vásculo-endotelial (VEGF) y otros mediadores implicados en la angiogénesis tumoral, como PDGFR y FGF están ampliamente sobreexpresados en TNEs y su nivel de expresión se correlaciona con el pronóstico (3,4).
 
 
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal antiVEGF que ha sido comparado frente a interferón en 44 pacientes con TNE bien diferenciados del intestino. En los pacientes tratados con bevacizumab se objetivaron un 18% de respuestas parciales y un 77% de enfermedad estable, mientras que en el brazo tratado con interferón no se encontró ninguna respuesta objetiva. La supervivencia libre de progresión fue 18 semanas más prolongada en los pacientes tratados con bevacizumab, mostrando que es un agente activo en monoterapia (5). Existen otros estudios fase II que combinan bevacizumab con quimioterapia, pero sin que puedan extraerse conclusiones definitivas por su pequeño tamaño muestral (6, 7).
 
 
Sunitinib es un inhibidor de las tirosinquinasa de múltiples receptores como VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR α y β, c-KIT, RET y FLT3. Los primeros datos de actividad se obtuvieron de un ensayo fase II con 107 TNE gas- troenteropancreáticos. Entre los 66 pacientes con TNE pancreáticos, suni- tinib alcanzó una tasa de respuestas del 16,7% y enfermedad estable en el 68,2% con un tiempo hasta la progresión de 7,7 meses. En los pacientes con tumores carcinoides, la tasa de respuestas fue más baja (2,4%) y el tiempo hasta la progresión de 10,2 meses (8). Con estos datos prometedores, se inició un ensayo fase III internacional comparando sunitinib con placebo en pacientes con TNE pancreáticos bien diferenciados que habían progresado en los 6 meses anteriores. Sunitinib consiguió una supervivencia libre de progresión de 11,4 meses mientras que en la rama que recibió placebo fue de 4 meses (HR: 0,41; IC: 0,26-0,66; p = 0,0001) aunque la tasa de respuestas fue baja en la rama tratada con sunitinib. En términos de supervivencia global, sunitinib también fue superior a placebo (9). Una actualización reciente del estudio ha mostrado que sunitinib es activo tanto en pacientes que no han recibido ASS, como en aquellos que lo recibieron previamente o que lo estaban recibiendo de forma concurrente (10). Con estos resultados, ha sido aprobado recientemente por la EMA y la AEM para el tratamiento de los TNE pancreáticos.
 
 
Sorafenib es un inhibidor de tirosinquinasa que actúa sobre VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- β, FLT-3, Raf quinasa y c-KIT que en un estudio fase II con 93 pacientes consiguió un 12% de respuestas parciales y una supervivencia libre de progresión de 9,6 meses (en los pacientes con origen pancreático fue más elevada, 12,7 meses, que en los pacientes con tumores gastrointestinales, que fue de 9,1 meses) (11). El grupo GETNE ha desarrollado recientemente un estudio fase II de combinación de nuevos fármacos (GETNE 0801) en TNEs avanzados con sorafenib + bevacizumab con muy buenos resultados. (19)
 
 
Pazopanib es otro inhibidor de múltiples tirosinaquinasas (VEGFR1, 2 y 3, PDGFR α y β y c-KIT) que, asociado a octreótido LAR, obtiene resultados similares a los conseguidos previamente con sorafenib y sunitinib (12).
 
 
La vía PI3/AKT/mTOR tiene un papel fundamental en la carcinogénesis de múltiples neoplasias humanas al participar en procesos de proliferación, crecimiento y supervivencia celular. Estudios preclínicos han mostrado que PTEN, una de las fosfatasas inhibidoras de la vía AKT/PI3K/mTOR, se encuentra inactivo en la mayoría de los TNE pancreáticos y es una interesante diana terapéutica en estas neoplasias (13).
 
 
Everolimus es un inhibidor oral de mTOR que ha mostrado actividad antitumoral en estudios preclínicos y también en un ensayo fase II asociado a octreótido LAR (14-15). El estudio RADIANT-1 (RAD001 in Advanced NeuroendorineTumors) es un ensayo fase II realizado en 160 pacientes con NETs avanzados de origen pancreático, 115 casos trata- dos con everolimus en monoterapia y 45 asociado a octreótido LAR. En monoterapia, la tasa de respuestas fue del 9,6% con una tasa de enfer- medad estable del 67,8% y una supervivencia libre de progresión de 9,7 meses. En combinación con octreótido LAR, los resultados fueron mejores, alcanzándose, una supervivencia libre de progresión de 16,7 meses (16). Recientemente se han comunicado los datos finales de los dos estudios fase III de registro de everolimus en NETs (RADIANT-2 y RADIANT-3). En el estudio RADIANT-2 se evaluó la eficacia y seguridad de everolimus 10 mg/d frente a placebo + octreótido LAR 30 mg/mensual en 429 pacientes afectos de tumor carcinoide avanzado. El estudio no ha conseguido alcanzar el objetivo primario, pero un subanálisis de los datos muestra una diferencia estadísticamente significativa a favor de everolimus (hazard ratio: 0,60; 95% IC: 0,44-0,84; p = 0,001).
 
 
En el estudio RADIANT-3 se evaluó la eficacia y seguridad de evero- limus frente a BSC (mayor tratamiento de soporte) en pacientes afectos de tumor NE pancreático avanzado. Los datos de este estudio muestran un beneficio claro en la supervivencia libre de progresión de forma sig- nificativa (11,0 meses vs. 4,6 meses; hazard ratio: 0,35; 95% IC: 0,27-0,45; p <0,0001) a favor de everolimus. Pendientes de la decisión final de las agencias reguladoras al respecto, es probable que everolimus represente un estándar de tratamiento en esta enfermedad. (17,18)
 
 
Recientemente han sido comunicados datos de la eficacia de tros TKI´s entre ellos destacan los datos de un estudio fase II randomizado de Pazopanib en TNE´s. (ASCO-2010) Este fármaco ha mostrado buenos resultados en carcinoma renal avanzado a células claras siendo autorizado su uso pendiente de nuevos datos confirmatorios. Su perfil de toxicidad parece favorable y esto abre la posibilidad de estudio en otros tipos tumorales.
 
Aquí se evaluaron un total de 29 pacientes con enfermedad avanzada e histología de TNE de grado bajo o moderado. La dosis recomendad fue de 800 mg/d a dosis continua + octretide LAR a 30 mg/d. Se objetivo una respuesta objetiva tumoral del 17% (RECIST 1.0) y una supervivencia libre de progresión de 11.7 meses, muy parecidos los resultados a los estudios fase III de sunitinib y everolimus.
 
 
Basado en estos resultados y explorando la posibilidad de rescate terapéutico tras fallo a una 1º linea de terapias dirigidas se ha desarrollado un estudio fase II exploratorio en GETNE de la utilización de Pazopanib a dosis estándar tras fallo a un TKI +/- un mTORi. (estudio PAZONET)
 
Durante la última década se han encontrado nuevos fármacos activos en TNEs avanzados gracias a un mejor conocimiento de la biología de estas neoplasias. Actualmente, los datos publicados nos permiten ser optimistas respecto a las opciones terapéuticas a utilizar en estos pacientes pero aún no existe evidencia suficiente para realizar recomendaciones estrictas.
 
 
Queda por determinar si los ASS deben utilizarse en monoterapia o asociados a antiangiogénicos o inhibidores de mTOR.Tampoco se conoce cuál es la secuencia óptima de fármacos en TNEs, si debe utilizarse primero un antiangiogénico y luego un inhibidor de mTOR, o viceversa.
Tampoco se conoce cuál es el antiangiogénico más activo ni tampoco si deben utilizarse primero los agentes biológicos o la quimioterapia.
Los ensayos clínicos en marcha y las aprobaciones de fármacos por parte de las agencias oficiales aclararán estas cuestiones en los próximos años.
 
 
.- Referencias.
 
1. Oberg K. Cancer: antitumor effects of octreotide LAR, a somatostatin analog. Nat Rev Endocrinol 2010;6(4):188-9

2. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28):4656-63.
3. Zhang J, Jia Z, Li Q, Wang L, Rashid A et al. Elevated expression of vascular endothelial growth factor correlates with increased angiogenesis and decreased progression-free survival among patients with low-grade neuroendocrine tumors. Cancer 2007;109(8):1478-86.
4. Yao JC. Neuroendocrine tumors. Molecular targeted therapy for carcinoid and islet-cell carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1):163-72.
5. Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, Charnsangavej C et al. Targeting vascular endo- thelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol 2008;26(8):1316-23).
6. Kunz PL, Kuo T, Kaiser HL, Nor ton JA, Longacre TA et al. A phase II study of capecita- bine, oxaliplatin, and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrine tumors: Preliminary results. J Clin Oncol 2008;26:May(20 suppl; abstr 15502).
7. Venook AP, Ko AH, Tempero MA, Uy J, Weber T et al. Phase II trial of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26: (May 20 suppl; abstr 15545.
8. Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NJ, Posey J, Ryan DP et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26(20):3403-10.
9. Raymond E, Niccoli-Sire P, Bang Y, Borbath I, Lombard-Bohas C et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors (NET). Presented at the 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract 127.
10. Raymond E, Niccoli P, Raoul J, Bang Y, Borbath I et al. Cox propor tional hazard analysis of sunitinib (SU) efficacy across subgroups of patients (pts) with progressive pancreatic neuroendocrine tumors (NET). J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4031).
11. Hobday TJ, Rubin J, Holen K, Picus J, Donehower R et al. MC044h, a phase II trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic neuroendocrine tumors (NET): A Phase II Consortium (P2C) study. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.Vol 25, No. 18S 2007;June:20 Supplement, 4504.
12. Phan AT,Yao JC, Fogelman DR, Hess KR, Ng CS et al. Pazopanib and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC). J Clin Oncol 2010;28:7s(suppl; abstr 4001).
13. Missiaglia E, Dalai I, Barbi S, Beghelli S, Falconi M, della Peruta M, Piemonti L, Capurso G, Di Florio A, delle Fave G, Pederzoli P, Croce CM, Scarpa A. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway. J Clin Oncol 2010;28(2): 245-55.
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19. Castellano D, Capdevilla J, Salazar R et al. Sorafenib and bevacizumab combination targeted therapy in advanced neuroendocrine tumor: A phase II study of Spanish Neuroendocrine Tumor Group (GETNE-0801). In: 35th European Society of Medical Oncology 2010;Milan, Italy;2010.
 
 

 

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